A magyar kormányzat úgy döntött, hogy a déli országhatárnál nem próbálkozik a Nándorfehévár birtokában már frontálisan támadó szultáni hadsereg feltartóztatásával. Ezért a törököknek elegendő idejük volt a Tisza és a Dráva torkolata között útjukba eső várak elfoglalására. A magyar hadsereg, akárcsak 1521-ben, a Mohácstól délre elterülő síkon - mintegy 200 km-re az országhatártól - készülődött az ország sorsát eldöntő összecsapásra. Ide rendelték vissza Tomori Pál kalocsai érsek, alsó-magyarországi főkapitány seregtestét is, amely ez ideig közvetlen közelről követte a török hadmozdulatokat. A keresztény erők azonban nem haladták meg a 25 ezer főt (10 ezer lovas és 15 ezer nagyrészt idegen gyalogos), szemben a törökök mintegy 75-80 ezer reguláris katonájával. Augusztus 29-én a magyar sereg a síkságot délről lezáró félköríves magaslat tövében állt fel. Mivel Szapolyai János erdélyi vajda serege - a hozzá küldött ellentmondásos parancsok következtében - a még viszonylag messze járt, a főkapitányságot Tomorira és a vajda testvérére, Szapolyai Györgyre bízták. A magyar hadmozdulatokat valójában Tomori irányította. A főkapitány két hadrendbe osztotta a rendelkezésre álló erőket. Az első harcrend jobb- és balszárnyát nehéz- és könnyűlovasság, centrumát - némi lovassággal keverve - a gyalogság alkotta. (A jobbszárnyat Batthyány Ferenc horvát-dalmát-szlavón bán, a balszárnyat Perényi Péter temesi ispán vezényelte.) A tartalékként kialakított második hadrendben - a király és a főpapok körül - kisebb gyalogos- és főként lovasegységek tömörültek. Bár a délután megérkezett törökök a magaslatról jól áttekinthették a magyarok szándékát, a szultán mégis úgy határozott, hogy csak a következő napon vállal csatát, és letáborozást rendelet el. A magyar jobbszárny nehézlovassága az így keletkezett zűrzavarban támadt ellene, kezdetben sikerrel. (Egyes lovasok állítólag egészen a szultáni harcálláspontig eljutottak.) Ez megtévesztette Tomorit, aki nemcsak az első hadrend többi részét, hanem a tartalékot is rohamra parancsolta. Mivel azonban közben a jobbszárnyi támadás kifulladt, az újonnan bevetett erősítés tulajdonképpen a túlerő karjaiba rohant. A csatatéren másfél óra leforgása alatt elveszett csaknem az egész gyalogság, a magyar püspöki kar és kormányzat java része, s menekülés közben a király is a megáradt Csele-patakba fulladt. A mohácsi csatavesztés minden kisszerűsége ellenére világtörténeti fordulatot hozott. Kivált azzal, hogy II. Lajos halála "besegítette" a Habsburgokat a magyar trónra, és ezzel immár közvetlenül is érdekeltté tette őket az ország védelmére. Európa nagy szerencséjére, mert a Magyar Királyságnak immár nem volt elég ereje ahhoz, hogy az akkori világ két legnagyobb hatalmát, a Habsburg és a Török Birodalmat távol tartsa egymástól. Ezek közvetlen erőpróbája a továbbiakban Magyarország területén zajlott.