Az 1520-ban váratlanul elhunyt I. Szelim megjelölt irány nélkül mozgósított hadsereget hagyott fiára, I. Szulejmánra. Az új szultán dilemmáját a magyar kormányzat oldotta meg azzal, hogy Budára küldött követét börtönbe vetette. Amikor I. Szulejmán 1521 tavaszán a stratégiai cél pontos meghatározása nélkül indította meg - ezúttal közepes nagyságú - seregét a magyar király ellen, nem sokat kockáztatott. A Török Birodalom területe, lakosságszáma és erőforrásainak nagysága többszörösen felülmúlta a Magyar Királyságért, s ezeket az aránytalanságokat immár a magyarok javára szóló helyenkénti minőségi különbségek sem ellensúlyozhatták. Hadszervezeti téren a törökök az akkori Európa előtt jártak. A keresztény országokban, a törvényekben rögzített kötelezettség ellenére, minden mozgósításnak volt valami "alkudozás"-jellege, az uralkodó és a rendek között. Magyarország esetében ezt a hátrányt az is tetézte, hogy gyalogságot külföldről kellett fogadni. Ezzel szemben a félelmetes nagyságú oszmán hadgépezet egyetlen intésre mozgásba lendült. Rendelkezett egységes kiképzett gyalogsággal, a hűbéres szpáhik pedig - miután leginkább így juthattak jövedelememeléshez - rendre túlteljesítették katonaállítási kötelezettségeiket. Szulejmán az első által vezetett hadjárat során kénytelen volt belátni, hogy Nándorfehérvár elfoglalása nélkül veszélyes behatolni Magyarországra. Végül ezt az erősséget négyhetes ostrom után 1521. augusztus 29-én sikerült bevenniük. A Magyar Királyságot látszatra csak az mentette meg a szultáni sereg továbbnyomulásától és az akkor már előre látható bukástól, hogy a megáradt Száva szétszaggatta a törökök pontonhídját.