1520. szeptember 22-én meghalt Szelim szultán, utóda fia, I. Szulejmán lett. Az új oszmán uralkodó követett küldöt a magyar udvarba Behram csausz személyében. Az ajánlatot nem fogadták el, a követet fogságra vetették. Ez is közrejátszhatott abban, hogy Szulejmán 1521 májusában Magyarország ellen támadt. Bevették Szabácsot és Zimonyt, és július elején körülzárták Nándorfehérvárat. A felmentő sereg nagyon nehezen gyűlt össze, II. Lajos 200 lovassal kelt útnak, de a főpapok és bárók nem követték. A király még csak Tolnánál járt, amikor a vár 66 napi ellenállás után elesett. A szultán ekkor hazavonult. A magyar végvárak elhelyezkedése következtében szabaddá vált az út egészen Budáig. Az ország kulcsfontosságú erődje az oszmánok kezére került.