A szegedi tudományegyetem jogi karának elvégzése után 1934-38 között jogászként a budapesti törvényszéken, illetve járásbíróságon, 1938-43-ban pedig az Igazságügyi Minisztériumban dolgozott. 1944-ben a nyilasok - mentesítő iratok átadása miatt - letartóztatták. 1945-46-ban a Belügyminisztériumban a közigazgatás demokratikus átszervezésével, a választás lebonyolításával foglalkozott. 1946-tól tanított, 1951-57 között könyvtárban dolgozott. Az 1956-os forradalom alatt, november elején Nagy Imre kormányában - mindössze két napig - államminiszter volt. E minőségében - egyedüli miniszterként - az oroszok bejöveteléig az Országgyűlés épületében maradt, és hivatalosan tiltakozott a szovjet megszállás ellen. Itt kezdett hozzá tervezetéhez a magyar kérdés kompromisszumos megoldására, amelyet november 6-i dátummal az ENSZ-hez címzett levél formájában több nagykövetséghez eljuttatott. 1957-ben emlékiratban foglalta össze a forradalom tanulságait, és ezt Bécsben a Die Pressében megjelentette. Politikai tevékenységéért 1957-ben letartóztatták és életfogytiglani börtönre ítélték. 1963-ban amnesztiával szabadult.
Ezután 1971-ig, nyugdíjazásáig a Statisztikai Hivatal könyvtárában dolgozott, távol a politikai és közélettől. Társadalomképére nagy hatással volt a népi mozgalom, részt vett a Márciusi Front munkájában. A német megszállás után elkészítette a munkásság és a középosztály közötti Békeajánlat-tervezetet a nácikkal való szembenállás kiszélesítése érdekében. Legfontosabb munkáit 1945-1948 között írta. A kelet-európai kisállamok nyomorúsága című tanulmányában (1946) a térség hasonló sorsú államai, Lengyelország és Csehszlovákia történelmi katasztrófáit elemezte, velük összehasonlítva vizsgálta a magyar fejlődés ellentmondásait, a nyelvi nacionalizmust, a megkésettségből eredő torzulásokat, a hisztéria és hamis realizmus végleteit és a mindezt felfokozó nagyhatalmi döntéseket. További jelentős írásai: A magyar demokrácia válsága (1945), A békeszerződés és magyar demokrácia és a Zsidókérdés Magyarországon 1944 után (1948). A jogelméletben a jogi kényszerrel, a legitimitással, a nemzetközi jog kérdéseivel, alkotmánytannal és az államhatalmi ágak elválasztásával, a társadalomelméletben az értékrendszerek, ideológiák, forradalmak, szabadság és erőszak problémakörével foglalkozott. Munkássága és gondolatai halála (Budapest, 1975. május 10.) után keltek életre. Temetése 1979. május 21-én több ezer ember részvételével tüntetésszámba ment a Kádár-rendszer ellen, amelyben Bibó István belső emigrációra, hallgatásra kényszerült. A tisztelői által 1980-ban kezdeményezett Bibó-emlékkönyv először csak szamizdatban jelenhetett meg itthon 1984-ben, és az ellenzéki csoportok közös megmozdulásának jelképe lett. Összegyűjtött munkáit négy kötetben, Svájcban adták ki, míg Magyarországon válogatott tanulmányai jelentek meg. Az Bibó-emlékkönyv magyarországi kiadására a kelet-európai kommunista rendszerek 1989-ben bekövetkezett összeomlása után, 1991-ben került sor. Életműve, szellemisége azóta bekerült a köztudatba, elemzések, hivatkozások tárgya lett, és a XX. század egyik legnagyobb magyar demokratikus gondolkodójaként, politikai klasszikusként tartják számon.