Az `öreg János királynak` 1540. július 7-én Jagelló Izabellától a budai várban született fia. Szapolyai csak hetekkel élte túl gyermeke világra jöttét, akit szeptember 13-án, a rákosmezei országgyűlés II. János néven királlyá választott. A fiú felcseperedéséig a Szapolyai-család érdekeit gyámjai érvényesítették. György barát sikertelen 1551. évi országegyesítő kísérlete János Zsigmondot a sziléziai Oppeln és Ratibor hercegségekbe száműzte, ahonnan csak 1556-ban térhetett haza. Anyja halálát (1559) követően pedig egy évtizede maradt, hogy 1571 tavaszán bekövetkezett haláláig immáron saját elképzelései szerint irányíthassa a születőben levő Erdélyi Fejedelemséget. Az itáliai kultúra szerelmese lévén, olaszokkal vette körül magát; nyilván orvosa Blandrata György hatására tért át az antitrinitárius vallásra is.