Kiváló humanista tudós, költő, diplomata volt, akinek 1458. augusztus 19-i megválasztását a reneszánsz Róma kitörő lelkesedéssel fogadta, mert személyében a humanisták fejedelme került a pápai trónra. Az ifjúkorában igen léha életet élő Pius pápaként az abszolutizmus első számú védelmezője volt. Bullát adott ki, amelyben leszögezte, hogy a pápa ítélete ellen senki sem fellebbezhet az egyetemes zsinathoz. Politikája főképp Itáliában és a Német-Római Birodalomban váltott ki engedetlenséget, de XI. Lajos francia király is ellene hangolta. Legfőbb törekvése egy nagy törökellenes európai szövetség létrehozása volt, de ezért az uralkodók nem lelkesedtek. 1461-ben azután fantasztikus tervet ötlött ki. Levelet írt II. Mehmed török szultánnak, amelyben felszólította, hogy térjen át a keresztény hitre, s akkor ő elismeri a bizánci császárság örökösének, sőt meg is koronázza. Mikor a törökök - Mehmed ugyanis mégsem keresztelkedett meg - már Velencét fenyegették, Pius eltökélte, hogy maga áll a pápai hajóhad élére. Ekkor azonban már halálos beteg volt, Anconában meghalt, s így a hadjárat is elmaradt. Kiváló történetíró és földrajztudós volt, sőt komédiát, de még szerelmes verseket is írt. A felvilágosult főpap két törvénytelen gyermekét még pápaként elismerte, sőt maga mellett tartotta őket. Érdeklődött a művészetek, kivált pedig a régészet iránt, az ő uralma alatt kezdték meg az antik Róma kincseinek gyűjtését. Klasszikus latin nyelven tőle maradt ránk az egyetlen pápai emlékirat. Válogatott levelei magyarul is megjelentek.