A nápolyi születésű művész nyolcéves korában került a nápolyi konzervatóriumba, ahol Lauro Rossi tanítványa volt. Érdeklődését nem kötötte le teljesen a zene, Bolognában a költő Carducci előadásait hallgatta. Hosszú ideig házi zenetanár, kávéházi, majd utazó zongorista volt, fellépett Angliában, Franciaországban és Egyiptomban is. Itt az alkirály testvérének házi muzsikusa, majd az egyiptomi hadsereg zenekarainak inspektora lett. Első operáját, a Chattertont Alfred de Vigny művéből írta. Az 1880-as évek végén saját szövegére reneszánsz-kori operatrilógia komponálásába kezdett Crepusculum címmel, amelynek első részét el is fogadta a Ricordi kiadó. Majd hatalmas sikert aratott fő művével, a Bajazzókkal, amelyet 1890-ben a Sonzogno kiadó pályázatára írt, s amelyet 1892 májusában mutattak be a milánói Teatre del Verme-ben, Arturo Toscanini vezényletével. A verizmus - az irodalmi naturalizmus - jelentős zenei képviselője volt. Két további verista operája, a Bohémek (1897) és a Zaza (1900) csak mérsékelt sikert értek el, s további művei is sikertelenek maradtak. Maga írta operáinak librettóit, ezek irodalmi és drámai érzékről, a színpadi hatások jelentős ismeretéről tanúskodnak. Számos népszerű dalt is komponált, de operáinak kudarca miatt keserű meghasonlásban fejezte be életét Montecatini-ban, 1919. augusztus 9-én. A Bajazzók azonban máig repertoárdarab az egész világon, s Canio szerepe minden tenorista jutalomjátéka.