A dzsessztörténet kiváló képviselője La Grange-ban született 1920. május 3-án. Az új-mexikói Albuquerque-ben nőtt fel, hétéves korától tanult zongorázni. 1946-ban kezdte hivatásos pályáját Dizzy Gillespie együttesében. A dzsessz legnagyobbjaival játszott együtt, Charlie Parkerrel, Miles Davis-szel, Lester Younggal, lemezt készített többek között Ben Websterrel, Charles Mingus-szal, Sonny Rollins-szal, Stan Getz-cel. 1952-ben hozta létre a Modern Jazz Quartetet - röviden csak MJQ -, amelyben Milt Jackson vibrafonozott, Percy Heath bőgőzött és kezdetben Kenny Clark, majd 1955-től Connie Kay dobolt. A zenekar, amelynek Lewis a zeneszerzője és hangszerelője is volt, egy hétéves (1974-1981) szünettől eltekintve egészen Kay 1994-ben bekövetkezett halálig működött. Jártak Magyarországon is, az 1970-es évek elején nagysikerű koncertet adtak az Erkel Színházban. Az MJQ mellett John Lewis fellépett és felvételeket készített más muzsikusokkal, nemcsak dzsessz-, hanem időnként klasszikus zenészekkel is. Vonzotta a tanítás, és már az 1950-es évek végén saját nyári dzsessziskolát alapított a massachusettsi Lenoxban, ezenkívül tanított a Harvardon és a New York-i City College-ben is. 1958 és 1982 között zenei tanácsadója volt a kaliforniai Monterey város nagyhírű fesztiváljának. New York-ban hunyt el.