1740-ben lakkozó műhelyt hozott létre, melynek nyereségéből betűöntő kísérleteket folytatott. Könyvnyomdát nyitott és 1757-ben megjelentette első munkáját, egy Vergilius-kiadást, melyet egy Milton-kötet követett. 1762-ben egy különösen szép Horatiust jelentetett meg, amelynek sikere újabb latin szerzők kiadására bátorította fel. A Cambridge-i Egyetem kinevezett nyomdászaként vállalkozott 1763-ban egy Biblia-kiadásra, amelyet mesterművének tartanak. Kiadványainak kimagasló minősége az erősen fényezett felületű papír, és az általa felfedezett, valódi fekete festék használatából eredt. A díszítés nélküli könyv mestere volt. A Bodoni-féle puritán könyvtipográfia előfutárának tekinthetjük egy olyan korszakban, amikor még egész Európában a rézmetszetekkel túldíszített könyvek típusa uralkodott. Halála után Beaumarchais francia drámaíró vásárolta meg betűmintáit, amelyeknek további sorsa ismeretlen. A megmaradt mintákat és matricákat 1917-ben felismerték, és 1953-ban a Cambridge-i egyetemnek ajándékozták. A Baskerville-betűk újjáéledtek, tisztaságuk és kiegyensúlyozott rajzuk elősegíti a folyamatos olvasást.