Törvénytelen gyermekként 1478-ban született Trijullóban. 1502-ben Hispaniola szigetére hajózott a gyarmat kormányzójával, 1510-ben csatlakozott Ojeda columbiai expedíciójához. Útitársai kemény, hallgatag, kevéssé becsvágyó embernek írták le. 1513-ban részt vett Balboa útján, jelen volt a Csendes-óceán felfedezésénél, majd 1519-23 közt Panama polgármestere lett, s vagyont is szerzett. 1524-ben Diego de Almagróval és a pap Hernando de Luquéval felfedező útra indult Dél-Amerika nyugati partjai mentén, s kemény próbákon mentek át. Második, 1526-28-as útjukon a mai Ecuadorig jutott az expedíció. Pizarro társaival ott maradt, Almagro pedig Panamába ment erősítésért, a kormányzó azonban visszarendelte őket. Pizarro ekkor kardjával vonalat húzott a földre, s felszólította társait: aki gazdagságra és dicsőségre vágyik, lépje azt át és tartson vele. A vonalat átlépő tizenhármak a déli 9. szélességig hajóztak, ahol megtudták, hogy a közelben nagy indián birodalom van, sok inka tárgyat is szereztek. Az új földet Perunak nevezték el, a szó a Virú folyó nevéből származik. A panamai kormányzó továbbra is ellenezte a vállalkozást, ezért Pizarro Spanyolországba hajózott, és Sevillában elnyerte V. Károly támogatását: nemesi címet kapott, s kinevezték Új-Kasztília kormányzójává. A tizenhármak is különféle jogokat és kiváltságokat kaptak az új gyarmaton. Ezután visszautazott Panamába, ahonnan 1531-ben négy testvérével, 180 emberrel és 37 lóval indult Peruba. Áprilisban tárgyalásokat kezdtek Atahualpa inka uralkodó követeivel, de a király - bár hajlandó volt találkozni velük - nem vette komolyan a kis csapatot. Pizarrót Atahualpa 3-4000, csak bottal felfegyverzett harcosa közt fogadta. A spanyol vezér Vicente de Valverde papot küldte hozzá, aki felszólította az inkát: legyen kereszténnyé, és ismerje el V. Károly uralmát. Atahualpa nemet mondott, s a földre dobta a Bibliát. Erre Pizarro támadást vezényelt, több ezer indiánt megöltek, s maga fogta el Atahualpát. A király váltságdíjul egy termet töltetett meg arannyal és ezüsttel, mégsem engedték szabadon, és 1533. augusztus 29-én kivégezték. Az indiánok visszavonultak, így Pizarro harc nélkül foglalta el Cuzcót, a székvárost, amelyet kiraboltak és rengeteg embert meggyilkoltak. Ezután Pizarro uralmának megszilárdításával s a maga és fivérei zsákmányának megőrzésével foglalkozott. Így szembekerült Almagróval, akit rávett, hogy hajózzon tovább dél felé, Chilébe. A vidék azonban igen szegény volt, s Almagro visszatért Peruba, ahol Hernando Pizarro elfogatta, majd kivégeztette. Pizarro az általa alapított Limában élt, ahol Almagro hívei és fia összeesküdtek ellene és végül meggyilkolták.