1453-ban II. Mehmed szultán elfoglalta Konstantinápolyt, ezzel az ezeréves Bizánci Birodalom megszűnt. Várható volt, hogy a török sereg hamarosan Magyarország ellen indul, az ország védelmének erősítése érdekében azonban csak tervek születtek. A szultán készülődéséről 1456. márciusától folyamatosan érkező hírek ellenére az országos hadak gyülekezését az aratás utánra, augusztus 1-jére halasztották. A közvetlen veszély két embert sarkallt azonnali cselekvésre: Hunyadi magánhadserege összegyűjtésébe kezdett, Kapisztrán János ferences szerzetes pedig az ország legveszélyeztetettebb déli megyéiben toborzott kereszteseket. II. Mehmed közel százezer főt számláló, jól felszerelt hada június végén körülfogta Nándorfehérvárat, amelyet Hunyadi sógora, Szilágyi Mihály védelmezett 7000 főnyi őrség élén. Tíz nappal az ostrom kezdete után, július 14-én Hunyadi véres hajócsatában lángba borította a dunai török hajóhadat, és bejutott az ostromlott várba. A folyamatos ágyúzástól romhalmazzá változott Nándorfehérvár ellen a szultán július 21-én általános rohamot indított, bevenni azonban nem tudta. A következő napon vívott döntő ütközetben a keresztes hadat is bevetették. A véres öldöklésben a török sereg olyan súlyos veszteségeket szenvedett, hogy az éjszaka folyamán minden felszerelést hátrahagyva, menekülésszerűen visszavonult. A törökök üldözésére nem került sor, mert a táborban pestisjárvány tört ki, amelynek augusztus 11-én Hunyadi is áldozatul esett. Fegyvertársa, Kapisztrán János két hónappal később, a szerémségi Újlakon fejezte be életét.