A reformáció elleni harc jegyében III. Pál pápa legfőbb hatóságként felállítja a hat bíborosból álló Sanctum Officium nevű hivatalt. Az új testület minden más hitbíróság felett áll és hozzá tartoznak a pápai bizalmas ügyek (a bűnök és egyházi büntetések alóli felmentés pápának fenntartott joga). A Sanctum Officium (hivatalos elnevezése: Congregatio Romanae et universalis inquisitionis) felállításával egyidőben létrehozzák a római inkvizíciót és fokozzák az `eretnekek` elleni kíméletlen harcot.
Spanyolországban a nagy inkvizíció 1478-as bevezetésével az eretneküldözés nyilvános intézménnyé vált. 1481-ben, Sevillában került sor először autodaféra, mely az inkvizíciós bíróság ítéletének ünnepélyes kihirdetése és végrehajtása. A különösen öntudatos és makacs eretnekeket máglyahalálra ítélték. A kisebb vétségekért nem járt halálos ítélet, de testi fenyítés, egyházi büntetés vagy vagyonelkobzás igen.