A velencei barokk építészet kiváló mestere Vincenzo Scamozzi tanítványa volt, ő fejezte be a mestere által elkezdett Procurazie Nuove épületét a Szent Márk-téren. Palladio, Sansovino és M. Sanmicheli is hatott rá. Ő építette a chioggiai dómot 1624-27 közt, és a Chiesa dell'Ospedaletto homlokzatát. Fő műve a velencei Santa Maria della Salute centrális terű templom (épült 1631-82 között), amely nyolcszögletű kupolájával, hullámzó volutás támpilléreivel s az azok tetején elhelyezett szobrokkal csodálatosan zárja le a Canale Grande és a Canale della Zattere közti földnyelvet. E templomot a köztársaság az 1630. évi nagy pestisjárvány után fogadalmi felajánlásként emeltette. A nagy kupola mellett a szentély fölé egy kisebb is épült, az épület a lagúna minden pontjáról egyformán hangsúlyos. Longhena a belső oszlopokkal és ívekkel a néző figyelmét a kápolnákra és más építészeti elemekre irányítja, emiatt őt tartják a 18. századi perspektivikus építészet előfutárának. 1646-ban építette a Santa Maria degli Scalzi templomot, 1668-ban a Scuola dei Carminit. Két híres palazzója a Canale Grandén a Pesaro- és a Rezzonico-palota. A San Giorgio Maggiore-kolostor közös előcsarnokból induló párhuzamos lépcsősora Itáliában és Európában másutt is mintául szolgált. Alkotásait az arányok szépsége, a szerkezet tisztasága, a festői fény- és árnyékhatások és a díszítés finomsága jellemzik.