Részt vett a török elleni végvári harcokban. 1644-ben mint füleki kapitány I. Rákóczi György ellen harcolt, majd Széchy Mária segítségével - akit feleségül vett - elfoglalta Murány várát. Ezért jutalmul grófi címet kapott. 1647-ben felső-magyarországi, 1652-ben kassai főkapitány lett. 1655-ben az országgyűlés nádorrá választotta. 1663-1664 részt vett a török elleni hadjáratban. A vasvári béke (1664) után tiltakozott az udvarnál a magyar érdekek elárulása miatt. Vezetésével 1666-ban Zrínyi Péter horvát bán és Nádasdy Ferenc országbíró, majd Frangepán Ferenc horvát gróf részvételével főúri összeesküvés jött létre (Wesselényi-féle összeesküvés) I. Lipótnak az országra súlyosan nehezedő abszolutizmusa és az idegen uralom ellen. Murányi birtokán tartott tanácskozáson kidolgozták az Oszmán Birodalommal kötendő különbéke tervét is, Wesselényi Ferenc azonban a fegyveres fölkelés kirobbanása előtt Zólyomlipcsén meghalt.