Egyszerű new orleans-i néger környezetből származott; édesanyja és az utca nevelte. Tinédzserévei kezdetén javítóintézetbe küldték, mert elsütött az utcán egy kölcsönvett pisztolyt. Pályafutása 1917-ben kezdődött: New Orleansban King Oliver zenekarában kornettozott. 1922-ben Chicagóba már mint híres muzsikust hívták. 1924-ben feleségül vette a zenekar zongoristáját, Lillian Hardint, New Yorkba mentek, s itt Armstrong a Fletcher Henderson-zenekar tagja lett. Egy év után visszament Chicagóba, saját combókat alakított. Az évtized végére az egész országban keresett lett, felvételeket készített, stílusa a szólóvirtuozitás irányába változott. A harmincas években a kornettot trombitára cserélte fel. 1932- 33-ban tette első körútját Európában - zajos sikerrel. Zenei stílusának fordulatai, a klasszikus dzsessztől a swingig, a New Orleans-i stílusra jellemző kollektív improvizációtól a zenekarral kísért szolisztikus játékig, majd a visszatérés a kis létszámú együttesekhez (1940 után), nemcsak személyes pályájának, hanem a dzsessz történetének stíluskorszakait is jelzik. Csodálatos hangszertechnikai tudása kimeríthetetlen rögtönző képzelettel párosult. Amikor játéka már nem számított a legkorszerűbbnek, a dzsesszben tökéletes hangszerként működő rekedt torokhangjával bűvölte el a közönséget. Több mint ötven filmben játszott, 1965-ben Budapesten is fellépett. Születésének időpontja nem teljesen tisztázott. Ő maga 1900. július 4-ére, az amerikai függetlenség napjára datálta születését, más adatok szerint viszont 1901. augusztus 4-én látta meg a napvilágot. A világ 2000-ben már megünnepelte születése 100. évfordulóját, 2001-ben pedig ugyanebből az alkalomból róla nevezték el szülővárosa, New Orleans repülőterét.