V. Károly és I. Ferenc megállapodása lezárja az évtizedek óta zajló itáliai háborúkat. Mind a két hatalom ki akarta terjeszteni befolyását Észak-Itáliára. A legnagyobb küzdelmek Milánó körül történtek. A zsoldosok állandó pénzelése komoly finanszírozási gondokat jelentett. A Szentszék állandó a békét szorgalmazta, sikertelenül. Az 1525-ös páviai csatában I. Ferenc súlyos vereséget szenvedett, maga is fogságba esett. A madridi béke értelmében Ferencnek le kellett mondania itáliai reményeiről, és csak a béke aláírása után szabadulhatott.