A lombardiai Marignanónál vívott csatában a francia marsall, Gian Giacomo Trivulzio I. Ferenc francia király megbízásából legyőzi a milánói Massimiliano Sforza herceg svájci zsoldoscsapatait. A vereség után a Svájci Államszövetség kinyilvánítja örök semlegességét; Milánó francia megszállás alá kerül. 1513 óta próbált X. Leó pápa Franciaországgal békét kötni. A tárgyalások megszakadtak, mert 1515. január 1-én XII. Lajos francia király meghalt. Utóda, I. Ferenc nem nyugszik bele az eldöntetlen helyzetbe, és katonai megoldást keres. Egy német zsoldossereg segítségével sikerül legyőznie a svájciakat. I. Ferenc kiűzi a svájciakat Milánóból, és a rájuk mért vereséggel lerombolja addigi legendás harci dicsőségüket. Rövid ideig tartó nagyhatalmi helyzetükből már csak a felső-itáliai Tessin kanton marad meg és elhatározásuk a tartós, örök semlegességre. A franciákkal 1516-ban és 1521-ben örök békét és szövetséget kötnek. A svájci zsoldosok utódai a vatikáni állam reprezentatív testőrségét adják. Mivel a pápa és Velence most már a franciák oldalán áll, I. Miksa császár egyedül vezeti a harcot a birodalmi Itáliáért és a felső-itáliai városokért.