1421-től Firenzében a reneszánsz ízlés egyik első építész képviselője volt. A firenzei San Lorenzo sekrestyéje legjellemzőbb térkompozícióinak egyike. 1429-30 közé esett a Capella Pazzi építkezésének kezdete, amely a kora reneszánsz építészet egyik legszebb, legkiérleltebb belső tere. Utolsó nagy egyházi megbízatása a firenzei Sto Spirito építkezése volt. A világi építészet terén a Palazzo di Parte Guelfa és Palazzo Pazzi-Quaratesi mellett a legjelentősebb a firenzei Palazzo Pitti 1440 körül megkezdett épülete, amelynek befejezését már nem érhette meg. A gótika építési technikáját klasszikus építményekre alkalmazta, ezzel műszakilag újat alkotott. Először neki sikerült olyan hatalmas kupolát tető alá hoznia, amely nyolcszög alaprajzon emelkedik. Itt a karcsú, kettős héjú tartóbordák gótikus technikáját kombinálta a római módszerrel, mely a falszerkezetnek a halszálkás falazással ad nagyobb stabilitást. A kettős héjszerkezet miatt a kupola belülről tökéletes félgömbnek tűnik, míg kívülről csúcsosabb képet mutat.