Apja Perényi István, első felesége Báthori Magdolna, tőle született fiai a Mohácsnál elesett Perényi Ferenc váradi püspök és az 1526 után nagy szerepet játszott Perényi Péter. Második felesége Kanizsai Dorottya. Az apjától 1471-ben elkobozott birtokokat még I. Mátyás neki adta. 1498-tól II. Ulászló főasztalnokmestere; 1504-ben Szatmáry György kancellár segítségével nádor lett. Az ún. udvari párt egyik vezetője, az 1505-ös országgyűlésen ellenezte az idegen uralkodók választását eltiltó határozatot, végül aláírta. 1506. február 22-én a király érdemei fejében, új adományba adta - egyebek között - Füzér várát és tartozékait. 1509-ben a király távollétében teljhatalmú kormányzó, 1512-13-ban Beriszló Péterrel rövid ideig horvát báni címet is viselt; 1513-ban Szapolyai Jánossal országos főkapitánnyá választották. 1515-ben jelentős szerepet játszott az Ulászló és Miksa császár között a Habsburgok örökösödését biztosítani kívánó egyezség létrejöttében, ezért az előbbitől birtokadományokat, az utóbbitól 1517-ben birodalmi hercegi címet kapott. Egyike azoknak, akik az 1518-as országgyűlési határozatnak megfelelően a kezükre jutott királyi birtokokat - ellenszolgáltatás fejében - visszaadták.